Место, где стоит Богоявленский храм, было заселено с глубокой древности. При составлении Сотной переписи Серпуховского посада в 1552 г. храм Богоявления уже существовал как центр развитой населённой части города — Богоявленского конца. Тогда храм окружали 16 дворов зажиточных горожан, почти исключительно кожевников, и 30 дворов менее достаточных «молодых» посадских.
Незадолго до переписи к Богоявленской части посада отошла бывшая слободка — 17 дворов, где жили кожевники, кузнецы, торговцы. Существующее церковное здание было построено на средства прихожан в 1713 г. Новая обширная двухпридельная трапезная выстроена в 1870 г. на средства купца Астапова. Серпуховские купцы Астаповы - владельцы близлежащего кожевенного завода. На протяжении многих десятилетий они являлись старостами Богоявленского храма.
Приход Богоявления с ранних времён включал в себя не только часть Серпухова, но и ряд населённых мест к северо-западу от города по правому берегу р. Нары. Между 1840 и 1843 годами к Богоявленскому храму была приписана каменная часовня на городском выгоне (ныне участок к югу от дома 7а по ул. Красный Текстильщик). Это была весьма чтимая серпуховичами Захарьевская часовня в память об отшельнике Захарии.
В 1923 году общину храма Богоявления составляли 165 верующих. Почти все они были рабочими фабрики «Красный текстильщик» и жители деревни Нижняя Глазечня. В 1930 г. храм был закрыт. Здание его занимал клуб Суконной фабрики, а в 1990-х гг. — коммерческие структуры.
За всё это время здание церкви было перестроено до неузнаваемости. В октябре 2006 года храм возвращён Русской православной церкви. В нём регулярно совершаются богослужения. На базе Богоявленского храма проводятся занятия с юными воспитанниками православного клуба «Трилистник».
